Uso del PSA para determinar el pronóstico

Los aproximadamente 186 000 hombres que probablemente serán diagnosticados con cáncer de próstata en los Estados Unidos este año enfrentarán una miríada de opciones y harán innumerables preguntas. “¿Me voy a morir de esta enfermedad?” es probablemente la consulta más frecuente. Hasta hace relativamente poco tiempo, esta pregunta era casi imposible de responder. Después de todo, no fue sino hasta finales de la década de 1980 que comenzaron las pruebas del antígeno prostático específico (PSA); antes de eso, la mayoría de los tumores de próstata se detectaban durante un examen rectal digital (DRE), cuando estaban lo suficientemente avanzados como para sentirlos a través de la pared rectal.

El advenimiento de la prueba de PSA significó que el cáncer de próstata podría detectarse en una etapa temprana, quizás más de una década antes de que causara síntomas. ¿Pero entonces, qué? ¿Qué significó un resultado de prueba de PSA en particular para un paciente individual? ¿Significó lo mismo la misma puntuación numérica de PSA en dos hombres diferentes? ¿Hubo algún significado para un nivel de PSA que aumentó rápidamente en lugar de gradualmente? ¿Podrían los médicos usar el PSA para determinar qué pacientes serían los mejores candidatos para la cirugía? ¿Por la radiación? ¿Para un ensayo clínico? ¿Había alguna forma de saber quién podría curarse y quién probablemente moriría a causa de la enfermedad?

Estas son solo algunas de las muchas preguntas que impulsaron al Dr. Anthony D’Amico a estudiar el PSA, su tasa de cambio y su papel en el pronóstico de un paciente. También quería saber si el pronóstico cambiaría si optaba por un método de tratamiento diferente. Después de estudiar cómo les fue a más de 1,800 hombres años después del tratamiento, él y su equipo de investigación publicaron sus hallazgos en un estudio histórico de 1998 en El Diario de la Asociación Médica Americana.

El equipo estratificó a los pacientes en grupos de riesgo según tres factores, uno de los cuales fue el PSA. Los hallazgos que definieron los grupos de riesgo se conocieron en los círculos médicos como los “criterios D’Amico”. Y aunque ha pasado más de una década desde que se publicó el estudio, los médicos continúan confiando en estos criterios para ayudar a los pacientes a tomar decisiones sobre el tratamiento.

Hablamos con D’Amico, jefe de oncología de radiación genitourinaria en el Hospital Brigham and Women’s y el Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston. También es profesor en la Escuela de Medicina de Harvard e investigador principal de varios estudios financiados con fondos federales. Un investigador prolífico, D’Amico ha escrito más de 150 publicaciones originales revisadas por pares y editoriales para revistas médicas y científicas. Aquí comparte lo que inspiró su investigación sobre el PSA, cómo es relevante en la clínica y sus propias recomendaciones para los pacientes.

Contenidos ocultar 1 Figura 1: Cambio en el PSA según el grupo de riesgo y la elección de tratamiento 2 Investigación temprana de PSA 2.1 Tabla 1: Predictores de recurrencia bioquímica al momento del diagnóstico 2.2 ¿Qué es la recurrencia bioquímica? 2.3 grado terciario 2.4 Velocidad de PSA después de la cirugía 2.5 Impacto del PNI 2.6 Radiación, terapia hormonal y la EORTC 2.7 Figura 2: Estadificación del cáncer de próstata 3 Tecnología y toma de decisiones 3.1 Colocación de semillas y calidad de vida. 4 Fracaso bioquímico: ¿Qué sigue? 4.1 Tiempo de duplicación de PSA 4.2 Relacionado: Figura 1: Cambio en el PSA según el grupo de riesgo y la elección de tratamiento Estos dos gráficos muestran cómo les fue a los pacientes de bajo y alto riesgo en el estudio histórico de D’Amico de 1998, en términos de recurrencia bioquímica, con el tiempo con cuatro tratamientos diferentes: prostatectomía radical, radioterapia de haz externo, implantes de semillas combinados con terapia hormonal, e implantes de semillas solos. Las cuatro filas de números en la parte inferior de cada gráfico representan el número de pacientes en cada grupo en el momento correspondiente en años (fila superior, prostatectomía radical; segunda fila, radioterapia de haz externo; tercera fila, implantes de semillas y terapia hormonal; y última fila, implantes de semillas solos). Curiosamente, para los pacientes de bajo riesgo, el tipo de tratamiento hizo poca diferencia cuando se trataba de experimentar una recurrencia bioquímica. FUENTE: D’Amico AV, et al. Resultado bioquímico después de la prostatectomía radical, la radioterapia de haz externo o la radioterapia intersticial para el cáncer de próstata clínicamente localizado. Revista de la Asociación Médica Estadounidense 1998;280:969–74. PMID: 9749478. Gráficos reimpresos con permiso de la Asociación Médica Estadounidense.

Investigación temprana de PSA

¿Qué inspiró su investigación sobre el PSA y qué tan rápido cambia?

Mis pacientes me inspiraron. Un señor entró con un PSA de aproximadamente 4 ng/ml y me preguntó: «¿Cree que importa que mi PSA fuera de 1 ng/ml el año pasado?» El hombre que había visto justo antes que él también tenía un PSA de alrededor de 4, pero su PSA el año anterior había sido de 3,2 ng/ml. Eso despertó mi curiosidad. Su pregunta fue lo que me inspiró a considerar la tasa de cambio del PSA antes del tratamiento como un posible factor pronóstico.

Los pacientes también nos inspiraron a mí ya mis colegas a observar los niveles de PSA después de la cirugía. Con algunos pacientes, el PSA sería de 0,1 después de la cirugía, luego de 0,5 y luego, de repente, de 3 ng/ml, y sus gammagrafías óseas se volverían positivas y sus tomografías computarizadas se iluminarían. Pero luego había pacientes cuyos PSA pasaban de 0,1 después de la cirugía a 0,15, a 0,19, a 0,21 ng/ml en el transcurso de varios años. Su PSA nunca pareció traducirse en nada. Observar las diferencias en estos casos planteó preguntas en mi mente.

El cambio en el PSA es probablemente más importante después del tratamiento porque lo único que realmente lo afecta es la enfermedad en sí. Antes del tratamiento, todo tipo de cosas pueden afectar el PSA, lo que lo convierte en un indicador menos confiable de lo que sucede con el cáncer. Después de la cirugía, debería estar bajando y estabilizándose o permaneciendo indetectable. Cuando observa un aumento rápido del PSA después del tratamiento, sabe que el paciente pronto tendrá problemas. No sabemos si tener más tratamiento de inmediato es mejor para este paciente que el tratamiento diferido, pero esa pregunta ha estimulado los ensayos clínicos. Observar los cambios de PSA después del tratamiento también nos ayuda a estratificar a los pacientes y determinar qué pacientes deben inscribirse en ensayos clínicos de nuevos agentes.

Entonces, si el PSA de un paciente se duplica cada dos meses después del tratamiento, ¿puede asumir que el PSA estaba haciendo lo mismo antes del tratamiento?

Definitivamente podemos correlacionar las recaídas posteriores al tratamiento con la velocidad del PSA antes del tratamiento, o qué tan rápido aumenta el PSA. Hicimos un estudio que mostró que un PSA previo al tratamiento que aumentó en más de 2 ng/ml en un año es el predictor más fuerte de que el PSA se duplicará en menos de tres meses después de la cirugía. Eso es importante porque cuando el tiempo de duplicación del PSA es inferior a tres meses, el paciente tiene una expectativa de vida significativamente más corta.

Tabla 1: Predictores de recurrencia bioquímica al momento del diagnóstico Aunque varios factores contribuyen a su riesgo de recaída después del tratamiento, los parámetros a continuación ofrecen una evaluación simple de sus posibilidades de recurrencia, según su perfil clínico en el momento del diagnóstico.
Riesgo bajo (15% de probabilidad de recurrencia bioquímica dentro de los cinco años)	Puntaje de Gleason menor o igual a 6 y PSA menor o igual a 10 ng/ml y estadio de cáncer T1c o T2a
Riesgo intermedio (40% de probabilidad de recurrencia bioquímica dentro de los cinco años)	Puntuación de Gleason de 7 (sin grado terciario 5) o PSA superior a 10 ng/ml pero no superior a 20 ng/ml o cáncer en estadio T2b
Alto riesgo (70% de probabilidad de recurrencia bioquímica dentro de los cinco años)	Puntuación de Gleason de 7 (con grado terciario 5) u 8 o superior o PSA superior a 20 ng/ml o cáncer en estadio T2c o superior
FUENTES: D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Resultado bioquímico después de la prostatectomía radical, la radioterapia de haz externo o la radioterapia intersticial para el cáncer de próstata clínicamente localizado. Revista de la Asociación Médica Estadounidense 1998;280:969–74. PMID: 9749478. Patel AA, Chen MH, Renshaw AA, D’Amico AV. Insuficiencia del PSA después del tratamiento definitivo del cáncer de próstata con una puntuación de Gleason de biopsia de 7 con un grado terciario de 5. Revista de la Asociación Médica Estadounidense 2007;298:1533–38. PMID: 17911498.

¿Cómo se desarrolló su sistema de clasificación de riesgos?

Los grupos de riesgo se basan realmente en tres parámetros: nivel de PSA; puntuación de Gleason, que asigna un valor numérico al cáncer en función de su apariencia bajo el microscopio; y hallazgos DRE.

Cuando comencé a ejercer la medicina, la edad era el único factor de pronóstico que se usaba para determinar si un hombre con cáncer de próstata se sometería a cirugía o radiación. Si era joven, menos de 70 años, se sometía a una cirugía. Si era mayor, o no estaba sano, o ambos, tenía radiación. Todos los factores que no sean la edad fueron descartados.

Sentí que realmente necesitábamos considerar otros factores y estructurar el sistema. Así que decidimos averiguar a quién no le fue bien después de la cirugía o la radiación. Aprendimos con bastante rapidez que a los hombres con niveles altos de PSA les iba mal, al igual que a los hombres con puntajes de Gleason altos y a los hombres en estadios clínicos avanzados de la enfermedad. Eso se convirtió en la base del sistema de riesgo: si un paciente tenía uno de estos factores de alto riesgo: un PSA superior a 20; o una puntuación de Gleason de 8, 9 o 10; o un tumor que se podía sentir durante un examen rectal digital: la cirugía o la radiación por sí solas probablemente no serían suficientes para ese paciente. Sabíamos que necesitaría tratamiento adicional.

Posteriormente, pudimos demostrar que estos factores de riesgo no solo predecían la recurrencia del PSA, o la recurrencia bioquímica, sino también la muerte por cáncer de próstata. Fue entonces cuando la clasificación de riesgo se volvió clínicamente relevante. [See “What’s biochemical recurrence?” below, and Figure 1 and Table 1, above.]

¿Qué es la recurrencia bioquímica? La recurrencia bioquímica es un aumento en el nivel de PSA después del tratamiento, lo que indica que el cáncer de próstata ha regresado o se ha diseminado a pesar del tratamiento. La recurrencia bioquímica también puede llamarse recurrencia de PSA o falla bioquímica. El grado de cambio de PSA que constituye una recurrencia bioquímica depende de si el paciente se sometió a cirugía o radiación como terapia primaria.

Pero esos no son los únicos factores que considera hoy, ¿verdad?

A menudo he dicho que esos tres factores (PSA, puntaje de Gleason y resultados del examen físico) no son suficientes para determinar en qué grupo se encuentra un hombre. Hoy ponemos la guinda al pastel. Tenemos la velocidad del PSA, que puede mover a un paciente de bajo riesgo a una clasificación de alto riesgo. La presencia de invasión perineural en la biopsia puede reclasificar a una persona de bajo riesgo como de riesgo intermedio. Si más de la mitad de los núcleos extraídos durante una biopsia son positivos, el paciente asciende en un grupo de riesgo. El PSA también puede verse afectado por los niveles de testosterona. Los hombres con niveles bajos de testosterona en realidad tienen niveles de PSA más altos de lo que muestra la prueba de PSA. Por ejemplo, un paciente con testosterona muy baja y un PSA de 2 ng/ml podría estar en el mismo grupo de riesgo que alguien con un nivel de testosterona normal y un PSA de 10 ng/ml. En algunos casos, un paciente también puede tener un grado terciario. [See “Tertiary grade,” below.]

Por lo tanto, se han realizado muchos ajustes desde que se desarrolló el sistema inicial basado en el riesgo. Pero proporcionar la estructura original realmente ayudó a la gente a promover la idea. Ahora tenemos nomogramas que tratan los factores de riesgo como funciones continuas y arrojan una probabilidad de falla del 1% al 100%. Estos nomogramas esencialmente toman los grupos de riesgo y los convierten en puntos en un continuo en lugar de establecer categorías.

grado terciario El sistema de puntuación de Gleason califica las células tumorales de próstata en una escala del 1 al 5 según su apariencia en comparación con las células prostáticas normales, una cualidad conocida como diferenciación. Debido a que los tumores a menudo consisten en múltiples tipos de células, el patólogo generalmente asigna dos valores: el primero al tipo de célula predominante y el segundo al siguiente tipo de célula más prevalente. Los dos valores se suman para obtener la puntuación de Gleason. Aunque el sistema no incorpora un tercer tipo de células, pueden aparecer más de dos tipos de células en una muestra de tejido. Si eso sucede, el patólogo puede asignar un grado tercero o terciario. Tener un cáncer terciario de grado 5 puede alterar el pronóstico y las decisiones de tratamiento de un paciente.

Retrocediendo, ¿cómo determinó que un cambio en el PSA superior a 2 ng/ml en el año anterior al diagnóstico significaba un mayor riesgo de muerte por cáncer de próstata?

Analizamos los datos de más de 1000 hombres con una mediana de PSA de 4,3 ng/ml que fueron evaluados y diagnosticados con cáncer de próstata y luego se sometieron a una prostatectomía radical. Luego observamos a los hombres que tuvieron un cambio en el PSA en el año anterior al diagnóstico y los dividimos en cuatro grupos. El primer grupo tuvo un cambio de PSA de 0,5 ng/ml o menos; el segundo grupo, 0,51 a 1 ng/ml; el tercer grupo, 1,01 a 2 ng/ml; y el cuarto grupo tuvo un cambio mayor a 2 ng/ml en un año. Descubrimos que a los hombres del primer, segundo o tercer grupo les fue bien. Las tasas de mortalidad por cáncer de próstata fueron muy, muy pequeñas a los 10 años: alrededor del 1 % después de la cirugía. Pero para los del cuarto grupo, la tasa de mortalidad por cáncer de próstata fue enorme: hasta un 28 % dentro de los siete años posteriores a la prostatectomía radical. Lo vimos y nos impactó. [See “PSA velocity after surgery,” below.]

Una cosa a tener en cuenta acerca de la velocidad del PSA que no está en el informe del estudio, pero que es cierto, es que cuando nos referimos a personas en la cohorte con «velocidad superior a 2 ng/ml», estamos incluyendo hombres cuyo PSA la velocidad fue 2.1, 6.5, y así sucesivamente. Dado que no hay un límite superior, la relación entre la velocidad del PSA y la muerte por cáncer estará determinada por los extremos. No quiero que la gente piense que hay algo mágico en un cambio de 2 ng/ml. Por supuesto, eso es lo que se publicó, para que todos lo recuerden, pero 6 es peor que 4, que es peor que 2,5 ng/ml. Cuanto más grande es el cambio, peor es. Para un hombre con una velocidad de 2,1 ng/ml en el año anterior, su riesgo absoluto de muerte por cáncer de próstata no se acerca al aumento de 19 veces que se mencionó. Su riesgo absoluto está más cerca de 1,4.

Velocidad de PSA después de la cirugía D’Amico AV, Chen MH, Roehl KA, Cataluña WJ. Velocidad preoperatoria del PSA y riesgo de muerte por cáncer de próstata después de la prostatectomía radical. Revista de medicina de Nueva Inglaterra 2004;351:125–35. PMID: 15247353.

Usted mencionó la invasión perineural. ¿Puedes darnos tu opinión sobre eso? No todo el mundo cree que es un hallazgo patológico importante en una biopsia.

Hay un par de estudios que han analizado la muerte por cáncer en pacientes de bajo riesgo con y sin invasión perineural. [PNI], o cáncer alrededor de un nervio, en la biopsia que han sido tratados con radiación o cirugía. Muestran que entre un 5 % y un 10 % más de hombres que tenían un bajo riesgo de progresión de la enfermedad mueren de cáncer de próstata dentro de los 10 años de tratamiento si tenían PNI. [See “Impact of PNI,” below.]

Sabemos que PNI puede significar que hay enfermedad de mayor grado o que hay extensión extracapsular. Pero no quiero que la gente piense que todos los hombres con enfermedad de bajo riesgo y PNI tienen un mayor riesgo de muerte. Eso no es cierto. Sin embargo, hay un subgrupo de hombres con PNI que realmente no tienen la enfermedad de Gleason 6. Tienen la enfermedad Gleason 7 u 8, y la PNI suele ser un presagio de una enfermedad de mayor grado, pero no siempre.

Impacto del PNI Beard C, Schultz D, Loffredo M, et al. Invasión perineural asociada con aumento de la mortalidad específica por cáncer después de la radioterapia de haz externo para hombres con cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio. Revista internacional de radiación en oncología, biología, física 2006;66:403–7. PMID: 16765530. D’Amico AV, Wu Y, Chen MH, et al. La invasión perineural como predictor del resultado bioquímico después de la prostatectomía radical en hombres seleccionados con cáncer de próstata clínicamente localizado. Diario de Urología 2001; 165: 126–29. PMID: 11125380.

¿Es eso generalmente aceptado?

Algunas personas han encontrado una relación, pero otras no. Esto vuelve a mi punto de que no todos los pacientes con PNI tendrán un peor resultado. Si un hombre ha tenido una biopsia de 12 núcleos y un núcleo muestra PNI y cáncer Gleason 6, probablemente estará bien. Pero alguien que ha tenido una biopsia de 12 núcleos con siete núcleos que muestran Gleason 6 y PNI tiene más probabilidades de tener problemas.

Cómo maneje eso depende de cómo piense como médico. Tomo la postura de que preferiría sobretratar a 10 personas que subtratar a una. ¿Cuál es el precio del sobretratamiento? Terapia hormonal, que yo agregaría a la radioterapia. Tiendo a usar la terapia hormonal de corta duración, que consiste en seis meses de terapia hormonal, en pacientes con PNI y otras enfermedades de bajo riesgo.

¿Cuándo usa la terapia hormonal además de la radiación?

Lo usaré para cualquier persona cuya enfermedad no sea estrictamente de bajo riesgo, y no solo según los criterios originales de D’Amico. Permítanme esbozarlo. Para que un paciente reciba monoterapia [a single therapy, such as radiation therapy alone]sin terapia hormonal, debe tener una puntuación de Gleason de 6 o menos, con menos de la mitad de los núcleos de biopsia positivos, un estadio de cáncer de T1c o T2a [see Figure 2 below], un PSA que no supere los 10 ng/ml, y una velocidad del PSA que no supere los 2 ng/ml en un año, y no puede tener PNI. El paciente tampoco puede tener la testosterona baja, porque si la tiene, como decía, su PSA no es válido.

Para cualquiera que no cumpla con esos criterios de bajo riesgo, agregaré un ciclo corto de terapia hormonal a la radioterapia. Eso incluye a pacientes con una puntuación de Gleason de 6 o más con más de la mitad de sus núcleos de biopsia positivos para cáncer; pacientes con una puntuación de Gleason de 7 (4 + 3) o superior; pacientes cuyo cáncer se encuentra en un estadio T2b o superior; y pacientes con cambios rápidos en el PSA.

Pensaría en algunos casos con un poco más de cuidado; por ejemplo, tome un paciente con una puntuación de Gleason de 7 (3 + 4) y cinco de 12 núcleos positivos, sin PNI, enfermedad en estadio T1c y una puntuación de PSA de 3.5 ng/ml hace un año y ha subido a 4,1 este año. ¿Realmente necesita terapia combinada? Yo miraría la historia de su familia. Yo miraría su etnia. Vería si se sometió regularmente a exámenes de detección de cáncer de próstata o si se detectó solo en el segundo año de exámenes. También miraría para ver si había tenido alguna biopsia previa. Tendría en cuenta estas otras cosas en mi ecuación para averiguar su tratamiento. Si no puedo encontrar nada más que pueda afectar su riesgo, recomendaría la monoterapia.

¿Qué pasa con el porcentaje de cáncer dentro de un núcleo?

Eso es más controvertido, pero lo hemos analizado y otros también lo han hecho. Dada la posibilidad de error de muestreo, si un hombre tiene dos núcleos positivos de 12 y cada núcleo tiene un 100% de participación, es difícil saber si eso realmente lo coloca en una categoría de mayor riesgo. Puede tener suerte y golpear el lugar exacto donde hay un pequeño cáncer y obtener dos núcleos que son 100% cancerosos. Pero si encuentra que seis de los 12 núcleos son positivos, no es solo suerte. Definitivamente hay algo allí, independientemente del porcentaje de cáncer dentro de cada núcleo. Así que solo miro la cantidad de núcleos positivos.

¿La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) no estudió el uso de la terapia hormonal en los mismos tipos de pacientes que está describiendo?

Los pacientes en ese estudio eran un poco diferentes. Algunos de ellos tenían cáncer de próstata localmente avanzado, lo que significa que podrían tener extensión extracapsular o invasión de vesículas seminales. Podrían tener enfermedad en etapa T3 o T4 siempre que no involucre los ganglios linfáticos regionales. Esa es una enfermedad más avanzada de lo que he estado describiendo. Los hombres en ese estudio también recibieron tres años de terapia hormonal. [To read this study’s findings, see “Radiation, hormone therapy, and the EORTC,” below.] No cuestiono darles terapia hormonal y radiación, pero ¿necesitaron terapia hormonal durante tres años? Ese estudio comenzó en 1987, y creo que ahora somos mucho más inteligentes acerca de la terapia hormonal de lo que solíamos ser.

Radiación, terapia hormonal y la EORTC Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Resultados a largo plazo con supresión inmediata de andrógenos e irradiación externa en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado (un estudio EORTC): un ensayo aleatorizado de fase III. Lanceta 2002;360:103–6. PMID: 12126818. Bolla M, González D, Warde P, et al. Mejora de la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado tratados con radioterapia y goserelina. Revista de medicina de Nueva Inglaterra 1997;337:295–300. PMID:9233866.

Entonces, ¿quién debería recibir terapia hormonal a largo plazo?

Me inclinaría a prescribir dos años de terapia hormonal, o incluso un poco más, a un hombre que tiene cáncer de alto grado y es joven. Aunque no es definitivo de ninguna manera, se publicará un estudio retrospectivo a finales de esta primavera en el Revista internacional de radiación en oncología, biología, física lo que demuestra que puede no ser la cantidad de terapia hormonal que administre, sino la duración del efecto, es decir, cuánto tiempo permanece la testosterona en niveles de castración predice la longevidad de un paciente con respecto a la muerte por cáncer.

Observamos a 206 hombres que recibieron seis meses de terapia hormonal y radiación o radiación sola en un ensayo aleatorizado. Medimos sus niveles de testosterona al comienzo y luego cada tres meses después del final de la terapia hormonal. Pudimos demostrar que los hombres que vivieron más tiempo, o que tenían menos probabilidades de morir de cáncer de próstata, eran aquellos cuya testosterona permaneció suprimida a niveles de castración durante al menos dos años. Y esos hombres tendían a ser mayores; su testosterona se recuperó más lentamente. Los hombres más jóvenes tendían a recuperarse más rápidamente. Entonces, en mi opinión, si es necesario administrar terapia hormonal a largo plazo a un anciano es una pregunta. Pero para ser un hombre más joven, sería una tontería no hacerlo.

Figura 2: Estadificación del cáncer de próstata T1a: No se puede sentir durante un examen rectal digital (DRE); se encuentra por accidente, como durante el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB); menos del 5% del tejido es canceroso. T1b: Como T1a, pero más del 5% del tejido es canceroso. T1c: No se puede sentir durante un DRE; se detecta cuando un PSA elevado conduce a una biopsia con aguja. T2a: Se puede sentir durante un DRE, pero el cáncer ocupa menos de la mitad de un lóbulo (no se muestra en la imagen). T2b: Como T2a, pero el cáncer ocupa más de la mitad de un lóbulo. T2c: Como T2a, pero se detecta cáncer en ambos lóbulos (no se muestra). T3: El cáncer se extiende a través de la cápsula prostática y puede invadir las vesículas seminales. T4: Como la enfermedad T3, pero el cáncer invade otras estructuras, como el cuello de la vejiga o el recto (no se muestra). La mayoría de los médicos utilizan el sistema de tumores, ganglios y metástasis, o TNM, para clasificar el estadio del cáncer de próstata. T representa la extensión del cáncer: los cánceres T1 son los más pequeños, mientras que los cánceres T4 son los más grandes y más difusos. N indica cáncer en los ganglios linfáticos. M significa que se han detectado metástasis a distancia. (Los diagramas no muestran los ganglios linfáticos ni las metástasis). Arriba se muestran algunos de los estadios tumorales más comunes que se diagnostican en la actualidad.

Tecnología y toma de decisiones

¿Cuándo utiliza imágenes por resonancia magnética (MRI) con una bobina endorrectal* en su toma de decisiones?

Eso ha evolucionado con el tiempo. Publicamos los resultados de un estudio que sugiere que el mejor rendimiento de esta tecnología en términos de sensibilidad y especificidad está en los pacientes de riesgo intermedio. En pacientes de bajo riesgo tiene muy poca utilidad porque casi siempre es incorrecta. El único momento en que es correcto es cuando muestra invasión de vesículas seminales, y eso sucede en solo el 2% de los pacientes de bajo riesgo. Si quiere tachar todas sus T y puntear todas sus I, entonces podría hacer esta prueba en todos los pacientes de bajo riesgo, pero solo dos veces de cada 100 le dará algo que cambiará el manejo del paciente. También aprendí que no es necesario hacerlo en pacientes de alto riesgo porque ya sabe que su cáncer es extenso.

Uso la resonancia magnética endorrectal con mayor frecuencia en pacientes que tienen más de un determinante de riesgo intermedio, es decir, si tienen un nódulo y una puntuación de Gleason de 7, o un nódulo y un nivel de PSA superior a 10 ng/ml. Si los pacientes tienen solo un determinante de riesgo intermedio, como el estadio T2b, es probable que la resonancia magnética no sea muy útil. Pero si tienen múltiples determinantes, el rendimiento es mucho mayor. Ahí es cuando se vuelve más rentable y clínicamente útil.

¿Qué pasa con la ubicación anatómica del nódulo?

Cada estudio que he leído, incluido uno de la Universidad de California–San Francisco publicado en Radiología el año pasado, concluye que la resonancia magnética en la población de pacientes adecuada mostrará claramente la extensión extracapsular alrededor del 80% de las veces. Pero debido a que las imágenes pueden ser tan difíciles de interpretar, lo que creemos que es la ubicación real de un nódulo resulta ser correcta solo la mitad de las veces. Por lo tanto, no lo uso para determinar si hay que cuidar un nervio de un lado o del otro, porque creo que las imágenes pueden engañarte.

Pero ha utilizado la resonancia magnética para ayudar a guiar la colocación de las semillas de braquiterapia*, ¿no es así?

Sí. Estoy muy orgulloso de ese trabajo. Creo que permitió a muchas personas mantener su calidad de vida porque sufrieron menos efectos secundarios. En un grupo muy selecto de pacientes de bajo riesgo, dosificamos diferencialmente las semillas de braquiterapia en toda la próstata. La zona periférica, donde surgen la mayoría de los cánceres, recibió la dosis completa. La zona de transición, donde el cáncer es menos probable, recibió alrededor del 80 % de la dosis completa. Y la base anterior, donde estos pacientes seleccionados a menudo no tienen cáncer, recibió la mitad de la dosis completa. Con esa dosis más baja en la base anterior, la tasa de retención urinaria, la tasa de estenosis uretral aguda a largo plazo [narrowing of the urethra]y la incidencia de daño rectal se redujeron notablemente.

Uno de los miembros de su consejo editorial, el Dr. James Talcott, estudió la calidad de vida en hombres tratados con braquiterapia y demostró que los pacientes tenían una mejor calidad de vida con respecto a la función genitourinaria y gastrointestinal en los meses posteriores al procedimiento cuando se utilizó el enfoque de resonancia magnética en comparación con el uso tradicional de ultrasonido solo para colocar las semillas. [See “Seed placement and quality of life,” below.]

Colocación de semillas y calidad de vida. Seo PH, D’Amico AV, Clark JA, et al. Evaluación de una técnica de braquiterapia para el cáncer de próstata utilizando los primeros síntomas informados por el paciente: ¿un posible indicador temprano para la evaluación de la tecnología? Cáncer de próstata clínico 2004; 3:38–42. PMID: 15279689.

Entonces, ¿no le preocupan los tumores en la base anterior de la próstata?

En este grupo tan selecto de personas, rara vez vemos tumores de base anterior. Período. Cuando lo hacemos, suelen ser cánceres que han crecido desde la zona periférica anteriormente. Pero en una cohorte de muy bajo riesgo, ese no debería ser el caso.

Hemos tratado a casi 800 hombres con este enfoque. Cinco años después, la tasa de control del PSA es del 95%. Sin embargo, eso no se debe solo a la técnica. También se debe a los pacientes que seleccionamos. Cuando al 5% que experimentó recidiva bioquímica se le realizaron biopsias de saturación, los cánceres que se encontraron no se encontraron en la zona anterior. En realidad fueron encontrados en la zona de transición. Entonces creo que la base anterior se puede salvar en este grupo selecto.

¿No podrías usar ultrasonido para colocar las semillas de la misma manera?

En cierto modo, lo hacemos. Se llama fusión de MRI-ultrasonido. Hacemos una resonancia magnética y una ecografía y fusionamos las imágenes. Eso nos da más información. Esta es la técnica que utilizamos actualmente para colocar semillas de braquiterapia.

¿Los pacientes que viven en áreas rurales pueden recibir braquiterapia guiada por resonancia magnética?

No es agradable. Pueden obtener ultrasonido. La fusión de resonancia magnética y ultrasonido es un paquete de software que los hospitales pueden comprar, pero necesita tener un físico que sea lo suficientemente inteligente como para saber cómo usarlo. Está disponible en instituciones en o cerca de las grandes ciudades, pero si está lejos de cualquier institución importante, no lo encontrará.

Fracaso bioquímico: ¿Qué sigue?

Al comienzo de nuestra discusión, hablamos sobre la falla bioquímica o la recurrencia bioquímica. ¿Cómo se define eso?

Después de la cirugía, la falla bioquímica ocurre cuando un paciente tiene un nivel de PSA superior a 0,1 ng/ml en dos pruebas de PSA consecutivas. Después de la radiación, no es tan sencillo; la definición de falla bioquímica sigue cambiando. La más reciente es la definición de Phoenix, que es el nadir o punto bajo del PSA más 2 ng/ml. Entiendo la razón por la que se cambió: lo alerta sobre las fallas más importantes, las que conducen a metástasis distantes y muerte por cáncer. Pero realmente está subestimando todas las fallas de PSA.

Se podría decir que eso es algo bueno porque los pacientes que tienen fallas de PSA muy prolongadas pueden tener una enfermedad que nunca llega a ser clínicamente significativa. Creo que la razón por la que se adoptó la nueva definición es que los hombres mayores generalmente reciben radioterapia, por lo que una falla prolongada del PSA podría nunca ser un problema para ellos. Pero cuando los hombres más jóvenes reciben radioterapia, particularmente braquiterapia, creo que es más relevante. La falla indolente del PSA en un hombre de 50 años podría convertirse en muerte por cáncer.

Personalmente, creo que la definición de falla de PSA debe tener en cuenta la salud y la edad del paciente. Para un hombre más joven que se somete a radiación, usaré la misma definición que usamos en cirugía, y eso es cualquier cosa por encima del nadir.

Se ven muchos pacientes con falla bioquímica después de la terapia primaria con cirugía o radiación. Obviamente, un plan no funcionará para todos ellos, pero ¿cómo los aconseja?

Miro todos los factores que son relevantes. Observo su edad y su salud. Miro qué tan rápido está aumentando su PSA, su puntaje de Gleason y el intervalo de tiempo hasta la falla bioquímica. Luego considero dos preguntas: Primero, «¿Es necesario hacer algo y, de ser así, cuándo?» Segundo, «¿Cuál es el nivel de ansiedad de este paciente en particular?»

Comencemos con el paciente que no está ansioso, lo cual es raro. Si no está ansioso, miro su edad y salud. Si es mayor, tiene otros problemas de salud y su PSA aumenta lentamente, lo que significa que se duplica durante más de un año, no lo trataré. Pero si es joven y saludable, le recomendaré que vea a un médico oncólogo para discutir el tratamiento temprano, porque creo que esas son las personas en las que no sabemos, dado que van a vivir lo suficiente, que el tratamiento temprano puede no ser de ayuda

Ahora, si el PSA de un hombre se duplica rápidamente, es decir, en menos de seis meses, tiendo a tratarlo, incluso si es viejo y frágil. Pero si ya recibió radiación, ¿debería recibir terapia hormonal? Si es así, ¿debería recibir terapia hormonal continua o intermitente? [Intermittent hormone therapy involves alternating cycles of treatment and no treatment.] Estas son preguntas sin respuesta. Para personas jóvenes y sanas, prefiero la terapia continua. Para las personas que no son tan saludables, prefiero la terapia intermitente. También vigilo sus niveles de testosterona porque no estoy seguro de que los hombres mayores o los hombres con otros problemas de salud recuperen su testosterona tan rápido como los hombres más jóvenes y sanos.

¿Qué hacer si el paciente está ansioso?

Si está ansioso, todo esto cambia. No puedes decir: “No te voy a tratar”, y enviarlo por la puerta. En cambio, hablo de terapias intermitentes o ensayos clínicos. De esa manera, el paciente siente que puede hacer algo y eso ayuda con la ansiedad. El nivel de ansiedad en esta población es enorme.

¿Qué hace por los pacientes que experimentan una falla bioquímica después de la braquiterapia? ¿Los vuelves a tratar si hay una recurrencia localizada?

Consideremos a un hombre que tiene poco más de 60 años y le queda un poco de vida, no tiene otras enfermedades, tenía una enfermedad de bajo riesgo para empezar y su PSA está aumentando muy lentamente, en consonancia con una recurrencia local. Tiene tres opciones. La primera opción es la prostatectomía de rescate, pero no muchos médicos realizan este procedimiento. Y el paciente que lo esté considerando debe tener los ojos abiertos porque el riesgo de efectos secundarios graves, como la incontinencia permanente, es grande.

La crioterapia de rescate, que consiste en congelar tejido, es otra opción. Pero no me gusta, principalmente porque hay que poner un calentador en la uretra para protegerla. En el vértice, que es donde se encuentran muchas de las recurrencias, el calentador calentará el tejido de la próstata y la crioterapia no será efectiva. Me mantendría alejado de eso.

La tercera opción es la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), CyberKnife u otra forma de radioterapia. El paciente tendría que tener una biopsia de saturación de 40 o más núcleos para poder saber exactamente dónde se encuentra el tumor antes de comenzar la segunda terapia. Pero todavía habrá efectos secundarios. Incluso con la braquiterapia de rescate guiada por resonancia magnética, hemos demostrado que entre el 10 % y el 15 % de los pacientes tendrán complicaciones que requerirán cirugía, como una colostomía o una urostomía.

¿Qué pasa con el ultrasonido enfocado de alta intensidad (HIFU)?

HIFU está en investigación, por lo que si un hombre quiere seguir ese camino, debe saber que no es un procedimiento de rutina. Debe hacerse, en mi opinión, como parte de un ensayo clínico.

Por lo tanto, clasifica a los pacientes como de bajo riesgo si su tiempo de duplicación del PSA es superior a un año y de alto riesgo si es inferior a seis meses. ¿Qué pasa con los pacientes en el medio?

un papel en El Diario de la Asociación Médica Americana miró esta pregunta. Los investigadores observaron los tiempos de duplicación del PSA de menos de tres meses, de tres a nueve meses, de nueve a 15 meses y más de 15 meses. A los pacientes de los dos primeros grupos les fue mal. A los pacientes del grupo de nueve a 15 meses les fue bastante bien. [See “PSA doubling time,” below.] Entonces, a medida que el tiempo de duplicación del PSA se acerca a un año, tiene alrededor de 10 años para jugar. En un hombre más joven, eso no es muy largo, así que comenzaría un tratamiento, probablemente radioterapia combinada con hormonas. Pero un caballero mayor podría estar bien; podría comenzar la terapia hormonal en un momento posterior, tal vez cuando su tiempo de duplicación de PSA disminuya o cuando presente síntomas.

Tiempo de duplicación de PSA Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, et al. Riesgo de mortalidad específica por cáncer de próstata después de la recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical. Revista de la Asociación Médica Estadounidense 2005;294;433–39. PMID: 16046649.

Con tantos tipos diferentes de pacientes y tantos escenarios de tratamiento posibles, además del hecho de que a tantos pacientes se les diagnostica cáncer de próstata mucho antes, ¿su sistema de clasificación de riesgo original aún ayuda a estratificar a los pacientes e informar las decisiones de tratamiento?

El sistema de clasificación de riesgos seguirá siendo útil desde el punto de vista clínico hasta que se hayan encontrado marcadores moleculares basados ​​en la genética y se haya demostrado su eficacia, y hasta que estén disponibles las pruebas para detectarlos. En el futuro, podremos usar firmas genéticas para ayudar a determinar el mejor curso de tratamiento y pronóstico para un paciente.

Publicado originalmente en junio de 2009; última revisión el 21 de marzo de 2011.